摘要 2型糖尿病性骨质疏松(type 2 diabetic osteoporosis,T2DOP)是由2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)导致的以骨量减少、骨微结构受损、骨强度降低和骨折风险增加为特征的肌骨系统并发症,早期无症状且发病机制复杂,诊断方法有限,患者的致残率和死亡率高。当前对T2DOP的治疗主要采用抗糖尿病药物和抗骨质疏松药物。本文结合最新相关文献,总结T2DOP的特征、发病机制、诊断方法和治疗方法,探讨T2DOP治疗的未来方向,从而降低骨折风险。
关键词:
2型糖尿病性骨质疏松
发病机制
诊断
治疗
骨折风险
2型糖尿病性骨质疏松(type 2 diabetic osteoporosis,T2DOP)是2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)最常见的并发症之一,T2D患者发生骨质疏松(osteoporosis,OP)的比例为37.8%,是非T2D患者的1.37倍 [1-2] 。当前对T2DOP的药物治疗主要体现在降血糖和抗骨质疏松两个方面。本文结合最新相关文献,对T2DOP的特征、发病机制、诊断和治疗方法进行综述,探讨T2DOP治疗的未来方向,从而降低骨折风险。
1 . 1 . 1 骨密度变化 T2D患者骨密度(bone mineral density,BMD)的变化目前仍有争议。研究表明,T2D患者的BMD可能增加、减少或不变 [3-4] 。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者的胰岛素抵抗增加且与BMD呈正相关 [5] 。因此,胰岛素抵抗增加可能是导致T2D患者BMD增加的原因之一。此外,有研究认为,T2D患者BMD的增加与患者体重超标有关,骨为负担更大的体重而产生适应性改变,导致BMD增加 [6] 。一项针对中国糖尿病人群的多因素回归分析显示,低密度脂蛋白与T2D患者腰椎BMD呈负相关 [7] 。因此,T2D患者BMD可能与患者的胰岛素抵抗、体重和血脂等因素有关,其具体机制有待进一步研究。
1 . 1 . 2 骨转换异常 在整个生命过程中,骨骼经历持续的骨重建,骨重建过程受到成骨细胞和破骨细胞的调节。在正常的内稳态中,由破骨细胞调控的骨吸收和由成骨细胞调控的骨形成处于动态平衡。当这一过程不平衡时,就会出现骨微结构缺陷,并可能预示骨折风险 [8] 。高血糖环境可能会抑制成骨细胞活性,从而导致骨转换异常,这一过程最终会导致骨微结构受损和骨强度降低 [9] 。究其原因,一方面,T2D导致的高血糖环境引起骨基质成熟和矿化速率减慢,骨形成速率降低;另一方面,部分降糖药物抑制破骨细胞分化,从而抑制骨吸收 [10-11] 。
1 . 1 . 3 骨结构受损 骨组织具有多级结构,在宏观尺度上可分为皮质骨和松质骨。T2D导致的高血糖环境对患者的骨微结构产生不利影响 [12] 。对于松质骨,主要表现为骨小梁数量和骨小梁厚度明显降低 [13] 。对于皮质骨,T2D主要导致皮质骨孔隙度增加和厚度变薄。皮质骨厚度变薄和孔隙度增加与其强度降低直接相关 [14] 。
1 . 1 . 4 骨折风险升高 T2D患者发生骨折的风险比正常人增加50%～80% [15] 。该现象与多种因素相关,包括肥胖、年龄、骨折史、血糖控制和相关并发症等 [16-17] 。Meta分析显示,T2D是导致椎体骨折的危险因素,有T2D且有过椎体骨折史的患者再次发生其他部位骨折的风险较正常人明显升高 [17] 。
1 . 2 . 1 BMD T - 评分 BMD T-评分是临床常用的BMD评价指标,可以较为准确地预测普通人群OP骨折的风险,但往往低估了T2D人群的骨折风险。在给定的BMD T-评分和年龄下,T2D患者发生OP骨折的风险高于非T2D人群 [18] 。此外,在骨折风险相同时,T2D患者的BMD T-评分比非糖尿病人群低0.5 [18] 。因此,即使BMD T-评分不在OP范围内(T-评分≤-2.5),T2D患者仍然可能发生骨折。然而,已有研究明确证实,虽然BMD T-评分低估了T2D患者OP骨折风险,但它仍然对老年T2D患者的骨折风险进行了区分 [19] 。因此,针对T2D患者进行OP筛查时,建议使用BMD T-评分筛查所有年龄在50岁以上的T2D患者;对于年龄在50岁以下的T2D患者,需要修改DXA中使用的BMD T-评分,明智的做法是考虑将T2D患者的BMD T-评分降低0.5,可以为50岁以下的T2D患者提供更真实的OP骨折的风险评估 [20] 。
1 . 2 . 2 骨小梁分数 除BMD T-评分外,骨小梁分数(trabecular bone score,TBS)也被用于OP的诊断。TBS是骨微结构的指标。尽管T2D患者的BMD存在争议,但脊柱TBS往往低于对照组 [19] 。TBS可以为T2D患者提供独立于BMD的脊柱骨小梁微结构和骨折风险的信息 [21] 。最近的研究也表明,TBS在T2D患者椎体骨折风险识别方面优于BMD T-评分 [8] 。较差的血糖控制与TBS降低有关 [4] 。进一步研究表明,T2D患者的TBS降低且近端髋关节几何结构异常,提示高血糖可能导致松质骨结构退化和骨折风险增加 [16] 。与BMD T-评分相比,TBS可能是评价T2D致OP的一个更好的临床指标 [22] 。
高血糖对成骨细胞的功能和分化也有直接和间接的影响,它对骨髓间充质细胞向脂肪细胞的分化具有毒性作用,并上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ,导致骨髓脂肪细胞生成增加,从而可能使影响成骨细胞和破骨细胞功能的细胞因子分泌增加 [9] ,继而诱发OP的发生。此外,高血糖会导致包括骨骼基质在内的许多组织出现晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)。研究显示,高糖环境下戊糖苷等AGEs会积聚在骨骼中,并使骨骼脆性增加 [18] 。血清戊糖苷含量与椎骨骨折风险呈正相关 [23] 。另外,AGEs导致血清骨碱性磷酸酶水平下降,降低骨碱性磷酸酶水解矿化抑制剂和磷脂释放无机磷的能力,从而影响骨基质矿化和骨形成 [24] 。AGEs的增加与力学性能的退化显著相关,AGEs的积累可以降低皮质骨的刚度,引发皮质骨裂纹增加 [25] 。此外,AGEs在与破骨细胞表面受体结合的过程中,会产生大量细胞因子,刺激破骨细胞活性,促进骨吸收,使骨量降低 [26] 。
T2D的主要原因是胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗。胰岛素可以促进Runt相关转录因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)的表达,从而促进成骨细胞分化与骨基质成熟 [27] 。早期T2D患者以全身胰岛素抵抗为特点,表现为胰岛素分泌增多,胰岛素抵抗也被认为是T2D患者BMD增加的可能原因。而晚期T2D患者胰岛功能衰退,胰岛素分泌减少,出现明显的BMD降低 [28] 。胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)同胰岛素具有类似结构,能通过刺激骨原细胞DNA的合成来促进成骨细胞的增殖和分化,还能提高成骨细胞对氨基酸的摄取。T2D会抑制IGF-1的合成和释放,从而抑制骨形成 [29] 。对T2D患者的随访发现,其血清IGF-1水平与BMD呈正相关,IGF-1降低是T2D患者发生骨折的危险因素 [30] 。
T2D相关慢性并发症(如周围神经病变、视网膜病变、肾功能障碍和微血管疾病等)的存在是易损性骨折的已知预测因素 [18] 。长期的糖尿病可导致视力受损和周围神经病变,随后导致跌倒风险增加 [16] 。微血管病变与骨折风险相关。研究表明,在T2D患者中,骨骼血供发生改变可能不利于骨形成 [16] 。慢性肾病也是糖尿病的常见并发症,伴随的钙-维生素D-甲状旁腺腺激素轴的紊乱可能对糖尿病患者的骨代谢产生损害,最终导致骨质流失 [16] 。
糖代谢过程受到如NF-κB、Wnt、MAPK和PI3K/AKT等多条信号通路的调控。高糖环境下,糖代谢发生紊乱导致骨重建异常是T2DOP发生的重要原因。MAPK家族中包括ERK,JNK和p38通路,T2D患者脂肪细胞中AIP1缺乏,通过JNK/p38/ERK信号通路上调炎症因子的表达,从而促进了T2D的发展 [31] 。中药制剂如葛根芩连汤上调IGFBP3表达,并通过MAPK信号通路下调NFATc1的表达,抑制破骨细胞分化,从而在T2DOP中发挥对骨的保护作用 [32] 。PI3K/AKT信号通路参与细胞增殖、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节,对促进间充质干细胞成骨分化有重要作用 [33-34] 。此外,Wnt信号通路是糖尿病OP发生和发展的重要信号通路,尤其是Wnt/β-catenin通路,是调节细胞增殖、凋亡和组织修复的重要通路,可促进间充质干细胞和成骨细胞的增殖和分化,增加细胞活性 [35] 。中药制剂如桑叶通过调节NF-κB信号通路消除氧化应激,从而改善骨质量 [36] 。TLR9通过介导NF-κB信号通路来影响T2DOP的进程 [37] 。
T2DOP是一种典型的因T2D引起的继发性OP。由于其复杂的发病机制,目前还没有特异性的治疗药物,主要通过抗糖尿病药物和抗骨质疏松药物进行治疗 [4] 。常用的抗糖尿病药物对T2D患者骨的影响如 表1 所示。
表1 糖尿病药物对T2D患者BMD和骨折风险的影响
二甲双胍被认为既可以降低血糖又可以对骨产生保护作用。大剂量二甲双胍已被证明有助于改善老年男性T2D患者的OP和血糖控制 [23] 。体外研究显示,二甲双胍对Runx2的表达有积极作用,进而促进骨形成 [19] 。因此,在骨骼健康方面二甲双胍是一个安全的选择。
噻唑烷二酮类药物对T2D患者尤其是女性患者骨的有害影响已经达成共识 [19,23] 。在一项涉及5 000多名T2D患者的队列研究中,噻唑烷二酮类药物的使用与髋部骨折风险增加有关,且该药物对女性骨骼的影响比男性更严重 [23] 。此外,研究发现,女性长期罗格列酮治疗与骨折风险增加有关,但对男性没有影响 [23] 。综上所述,建议女性或有其他骨质脆弱危险因素的男性避免使用噻唑烷二酮类药物。
胰岛素和磺酰脲类药物对于T2D骨的影响目前存在争议。对于胰岛素,一项观察性研究报道,经常服用胰岛素的T2D患者骨折风险增加 [19] 。然而,并非所有的研究都表明胰岛素对骨折风险有负面影响。事实上,更多研究倾向于胰岛素导致骨折风险升高与患病时间、血糖控制、相关并发症和低血糖等间接原因相关 [23] 。用胰岛素治疗糖化血红蛋白水平小于6%的患者骨折风险下降,对老年人进行更有力的治疗干预会增加低血糖事件的发生率,进而增加跌倒和骨折的风险 [23] ,进一步证明间接因素可能是导致胰岛素治疗患者骨折风险升高的原因。磺酰脲类药物刺激内源性胰岛素释放,广泛用于T2D治疗,低血糖是其治疗的常见副作用 [23] 。据推测,与磺酰脲类药物相关的低血糖事件可能会增加跌倒风险,进而增加骨折风险 [19] 。此外,相关研究表明磺酰脲类药物的使用与较低的骨转换标志物相关 [4] 。
二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂仅在因摄入碳水化合物食物而导致血糖升高时起作用,不会引起低血糖,可以长期使用 [18] 。GLP-1受体激动剂可导致体重减轻,并可能促进骨形成。尽管骨质流失与体重减轻有关,但利拉鲁肽的使用可抵消体重减轻引起的BMD下降 [18] 。Meta分析显示,GLP-1受体激动剂尤其是艾塞纳肽是最安全的选择,因为它和其他GLP-1受体激动剂相比导致的骨折风险最低 [16] 。对沙格列汀和西格列汀的研究也显示,DPP-4抑制剂与骨折风险无相关性 [18] 。
钠-葡萄糖共转运蛋白(sodium-glucose co-transporter-2,SGLT-2)可能通过改变钙和磷酸盐的稳态来影响骨骼 [4] 。目前常用的SGLT-2类药物主要包括卡格列净、恩格列净和达格列净。多项研究显示,恩格列净和达格列净的使用降低了BMD,但与骨折风险无关 [18,23] 。针对卡格列净的研究结果仍存在争议。一项研究表明,卡格列净的使用与骨转换标志物、BMD以及骨折风险升高相关;另一项研究认为,卡格列净对骨骼无影响 [4] 。卡格列净对骨的影响目前还没有定论,但骨骼脆弱的T2D患者应该谨慎使用。
OP是不可逆转的,但是OP的进程可以被延缓。抗骨质疏松用药主要从抑制骨吸收和促进骨形成两个方面进行,具体药物包括抑制骨吸收药物如阿仑膦酸钠、狄诺塞麦和雷洛昔芬,以及促进骨形成药物如特立帕肽和罗莫单抗。阿仑膦酸钠可以改善处于糖尿病临床前期的绝经后OP患者的空腹血糖和胰岛素抵抗 [38] 。与安慰剂相比,糖尿病并没有改变阿仑膦酸钠对BMD增加的作用 [19] 。无论是否有并发症,都不会影响坚持使用阿仑膦酸钠的T2D患者的骨折风险 [19] 。
雷洛昔芬与绝经后妇女椎体骨折风险降低相关 [18] 。雷洛昔芬对T2D或血糖正常的受试者同样有效 [18] 。单因素分析显示,与非糖尿病女性相比,雷洛昔芬在降低T2D女性椎体骨折风险方面具有更高的疗效 [19] 。在一项队列研究中,雷洛昔芬在糖尿病患者和非糖尿病患者之间的抗骨折疗效相似 [19] 。
狄诺塞麦是一种单克隆抗体,通过结合RANK发挥抗骨吸收作用 [18] 。现有的少量证据显示,与安慰剂相比,狄诺塞麦治疗的T2D患者空腹血糖水平有所降低 [18] 。其在T2D患者与正常人中的治疗效果是相似的,均表现为BMD增加,椎体骨折减少。
在合成代谢药物中,特立帕肽通过刺激成骨细胞活性和抑制成骨细胞凋亡增加骨形成,显示出很强的抗骨折作用 [4] 。对低骨转换状态的糖尿病骨病尤其有益 [18] 。特立帕肽在T2D患者中减少临床骨折(77%)甚至可能比非糖尿病患者(48%)更有效 [18] 。一项随机试验的事后分析显示,特立帕肽对T2D患者的非椎体骨折风险和BMD的影响与无糖尿病的对照组相似。与对照组相比,T2D患者在使用特立帕肽治疗18个月期间股骨颈BMD有较大增加 [39] 。
罗莫单抗正在被考虑作为一种新的OP治疗药物,它是一种硬骨素抗体,在抑制破骨细胞活性的同时,促进骨形成 [40] 。与安慰剂相比,罗莫单抗已被证明可增加不同骨骼部位的BMD,并降低骨折风险 [39] 。与阿仑膦酸盐相比,罗莫单抗导致心血管疾病患病风险增加的信号引起了学者对药物安全性的担忧,特别是在糖尿病人群中,但在与安慰剂的对照试验中没有观察到罗莫单抗导致心血管疾病患病风险增加 [4] 。因此,罗莫单抗对糖尿病患者骨的影响需要进一步研究。
T2DOP致骨骼脆弱的发病机制可能与高血糖、AGEs、胰岛素、糖代谢以及各种慢性并发症有关。目前的临床诊断手段仍无法精准预测T2DOP患者的骨折风险,二甲双胍、DPP-4、GLP-1、阿仑膦酸钠、狄诺塞麦、雷洛昔芬和特立帕肽等药物治疗可能对T2DOP患者的骨具有保护作用,但其治疗成效仍需进一步研究。随着对其发病机制的不断深入探索,AIP1、IGFBP3和TLR9等作为不同信号通路中的靶标,介导T2DOP的发展,通过监测和调节这些重要分子的表达或可用于T2DOP的诊断与治疗,从而达到降低骨折风险的目的。
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